Вся ниже приведенная информация взята из статьи: Рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций человека.
Ссылка на статью: http://m.umj.com.ua/article/42561/
Здесь же информация представлена частично, примерно 80% от оригинала.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ацикловир
Бесспорными преимуществами ацикловира являются его высокая избирательность и низкая токсичность, а недостатками — неодинаковая эффективность при различных герпетических инфекциях, воздействие только на реплицирующийся вирус и возможность формирования резистентности к препарату.
Риск возникновения устойчивости к ацикловиру прямо пропорционален длительности приема препарата и особенно часто отмечается у иммунодефицитных больных, что обосновывает необходимость раннего подключения иммунотерапии, способной сократить требуемый период использования противовирусного средства. Чувствительность различных герпесвирусов к ацикловиру существенно отличается. В порядке убывания чувствительности их можно расположить следующим образом: HHV-1, HHV-2, HHV-3 > HHV-4, HHV-5 > HHV-6, HHV-7. Таким образом, ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа, а также VZV, а наименее — при патологии HHV-6- и HHV-7-этиологии. Исключением из правил является васкулит церебральных сосудов, вызванный VZV, при котором необходимо назначать валацикловир, а не ацикловир. Отличия в чувствительности к ацикловиру обусловлены разным содержанием вирусной тимидинкиназы — у HHV-6 и HHV-7 количество такого фермента наиболее низкое, что обусловливает устойчивость к препарату. Ацикловир имеет ограниченную эффективность при EBV-инфекции и может быть полезен лишь в некоторых случаях инфекционного мононуклеоза, однако неэффективен при инфекциях, вызванных HHV-6, HHV-7 и HHV-8.
Еще одним недостатком ацикловира является его низкая биодоступность, поскольку при пероральном приеме всасывается лишь около 15% действующего вещества, а период полувыведения из плазмы крови составляет только 2,0–2,5 часа. Это создает необходимость частого приема относительно высоких доз препарата (5–8 раз в сутки по 200–800 мг), что существенно снижает комплаенс терапии.
Несмотря на распространенный миф о токсичности, ацикловир хорошо переносится больными, а побочные эффекты крайне редки. При приеме препарата у некоторых пациентов может возникать везикулярная сыпь, которую можно спутать с герпетическими высыпаниями.
В настоящее время разработано три стратегии лечения при помощи ацикловира:
1) эпизодическая терапия, при которой применяют препарат per os в дозе 200–400 мг 5 раз в сутки (при рецидивах орофациального и генитального герпеса) либо 800 мг 5 раз в сутки 5–10 дней (при эпизодах опоясывающего герпеса);
2) длительная супрессивная терапия (от 6 мес до ≥1 года) препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-слизистого герпеса (≥6 в течение1 года), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжелых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных с фобией очередного обострения (например при так называемом менструальном генитальном герпесе);
3) внутривенная (в/в) терапия ацикловиром в дозе 5–10 мг/кг массы тела каждые 8 ч на протяжении 7–14 дней (для взрослых), применяемая в случае тяжелых органных поражений, вызванных HHV-1, HHV-2 и HHV-3 (вирусный энцефалит, пневмонит, хориоретинит, гепатит и др.); новорожденным с генерализованной HHV-2-инфекцией препарат вводят в дозе 10 мг/кг 3 раза в сутки 10–14 дней, а детям в возрасте от 3 мес до 12 лет — в дозе 250 мг на 1 м2 поверхности тела каждые 8 ч.
Валацикловир
Валацикловир представляет собой валиновый эфир ацикловира. Это так называемое пролекарство, которое превращается в действующее вещество ацикловир под влиянием кишечного и печеночного фермента валацикловир-гидроксилазы. За счет модификации молекулы достигается повышение биоусвояемости (биодоступности) препарата, которая выше, чем у ацикловира в 3–5 раз и составляет 54–70%. Поэтому валацикловир можно применять реже (2–3 раза в сутки), что делает терапию для больного более удобной.
Препарат обычно хорошо переносится, побочные явления отмечаются редко.
К валацикловиру, в отличие от ацикловира, чувствительны все виды герпесвирусов, однако наиболее высокая чувствительность у представителей альфа-подсемейства.
При поверхностных инфекциях, вызванных HHV-1 и HHV-2 (лабиальный, назальный герпес, стоматит, кожный диссеминированный герпес), препарат применяют у взрослых в дозе 1000 мг/сут на протяжении 7–14 дней.
В случае VZV-инфекции (ветряная оспа, опоясывающий герпес) рекомендуемая доза валацикловира — 1500 мг/сут на протяжении 7–14 дней, однако при VZV-васкулите и гигантоклеточной пневмонии необходимо применение дозы 3–4 г/сут на протяжении 1–2 мес с последующим переходом на поддерживающую терапию в дозе 1000 мг/сут еще на 1–2 мес. В таком же режиме с фазами индукции и поддерживающей терапии применяют препарат при других реактивированных герпесвирусных инфекциях (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7), а также при HHV-1- и HHV-2-инфекциях, вызывающих глубокие поражения (пневмонит, гепатит и др.).
К недостаткам валацикловира относят отсутствие инфузионной формы препарата, что ограничивает его применение при тяжелых острых поражениях.
Фамцикловир
Фамцикловир по химической природе является диацетатом пенцикловира и относится к группе ациклических аналогов гуанозина. Хорошо всасывается в тонкой кишке и уже в кишечной стенке быстро превращается в активное соединение — пенцикловир (биоусвояемость составляет около 77%). Период полужизни в крови такой же, как и у ацикловира (2,5 ч).
Механизм действия фамцикловира также аналогичен таковому у ацикловира и состоит в фосфорилировании до пенцикловир-трифосфата с участием вирусной тимидинкиназы и клеточных ферментов, встраивании в полинуклеотидную цепочку ДНК вируса и блокаде дальнейшего удлинения молекулы. Отличия состоят в более выраженной селективности по отношению к зараженным клеткам (тропность тимидинкиназы вируса в 100 раз выше к пенцикловиру, чем к ацикловиру) и в более длительном периоде внутриклеточной полужизни (7–20 ч по сравнению с 0,7–1 ч у ацикловира), поэтому эффективность терапии менее зависима от концентрации препарата в сыворотке крови, чем в случае лечения ацикловиром.
Препарат эффективен в лечении инфекций, вызванных HHV-1, HHV-2, HHV-3, вирусом Эпштейна — Барр, цитомегаловирусом и вирусом гепатита В. В последнее время появились сообщения об эффективности фамцикловира при HHV-6- и HHV-7-инфекциях. Важно отметить, что фамцикловир в некоторых случаях может быть применен в случае резистентности к ацикловиру.
При оролабиальном и генитальном герпесе фамцикловир используется в дозе 250 мг 3 раза в сутки per os 7 дней, при опоясывающем герпесе — 250–500 мг 3 раза в сутки на протяжении 7–14 дней. При глубоких органных поражениях доза препарата аналогична таковой у валацикловира.
Недостатком фамцикловира является высокая стоимость.
Ганцикловир
Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог гуанозина. Механизм действия сходен с таковым у ацикловира, однако не требует активного участия вирусной тимидинкиназы, поэтому препарат применяют преимущественно при тех герпетических инфекциях, при каких недостаточно эффективен ацикловир (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7).
Существенным недостатком препарата является его сравнительно высокая токсичность, поэтому ганцикловир следует назначать строго по показаниям — при реактивированных формах указанных инфекций, которые приводят к тяжелым органным поражениям.
Как правило, лечение ганцикловиром проводят в два этапа — индукции и поддерживающей терапии. Во время первого этапа препарат назначают в/в из расчета 5–7,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 14 дней–21 дня. Поддерживающая терапия состоит в применении препарата в дозе 5 мг/кг каждые 24 ч ежедневно или 6 мг/кг каждые 24 ч 5 дней в неделю курсом 3 мес. В некоторых случаях допустимо проведение поддерживающего курса терапии при помощи пероральной формы ганцикловира — по 1 г каждые 8 ч на протяжении 3 мес.
Вальганцикловир
Вальганцикловир представляет собой валиновый эфир ганцикловира. Это пролекарство, которое превращается в ганцикловир после всасывания в кишечнике. Характеризуется более высокой биодоступностью, чем ганцикловир (по крайней мере, в 10 раз выше, чем у этого препарата). Показан только при тяжелых инфекциях, вызванных герпесвирусами, не чувствительными к ацикловиру.
Рекомендованная доза при индукционной терапии составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности. При поддерживающем лечении рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки на протяжении 1–2 мес. Для профилактики реактивированных герпесвирусных инфекций после трансплантации органов рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки с 10-го дня по 100-е сутки после пересадки.
Абсолютными противопоказаниями к назначению вальганцикловира являются абсолютное число нейтрофилов <500 в 1 мкл, число тромбоцитов <25 000 в 1 мкл, сывороточная концентрация гемоглобина <80 г/л, клиренс креатинина <10 мл/мин, повышенная чувствительность к вальганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата (из-за сходного химического строения вальганцикловира с ацикловиром и валацикловиром возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам). К относительным противопоказаниям следует отнести детский возраст до 12 лет, период беременности и грудного вскармливания.
Противовирусные препараты при Герпесвирусной инфекции. Схемы лечения.
Фоскарнет
Фоскарнет (фоскарнет натрий) является ингибитором вирусной ДНК- полимеразы и в меньшей степени — РНК- полимеразы. При этом препарат связывается с пирофосфатом и частично ингибирует нуклеозидтрифосфат, что опосредует терапевтический эффект. Эффективен по отношению к HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, однако сравнительно высокая токсичность несколько ограничивает широкое применение этого препарата (считается средством второго ряда). Препарат вводится в/в медленно в дозе 60 мг/кг 3 раза в сутки 10–14 дней преимущественно при тяжелых органных поражениях, вызванных указанными герпесвирусами. При применении фоскарнета необходима дополнительная гидратация, в частности вводят около 1 л физиологического раствора, завершая инфузию за 15 мин до начала введения препарата. Фоскарнет редко индуцирует полинейропатию, связанную с нарушением водно-солевого обмена, которую можно спутать с герпетической.
Новыми и многообещающими противогерпетическими химиопрепаратами являются цидофовир и бривудин. Эти лекарственные средства обладают более высокой эффективностью, чем ацикловир и ганцикловир, однако хуже переносятся, что ограничивает их широкое клиническое применение. Их следует использовать при тяжелых, угрожающих жизни формах герпесвирусных инфекций при условии известной или ожидаемой резистентности к ацикловиру и ганцикловиру.
В табл. 2 систематизированы данные о применении различных специфических противовирусных препаратов при нейротропных герпесвирусных инфекциях. http://m.umj.com.ua/article/42561/
Недостатками противовирусной химиотерапии являются воздействие только на реактивированный вирус и невозможность эрадикации инфекции, отсутствие эффекта последействия, иммуносупрессивное воздействие, синергичное с вирус-индуцированной иммуносупрессией, ряд побочных эффектов (особенно у ганцикловира и вальганцикловира), развитие резистентности к препарату. Различают моно- и мультивалентную резистентность. Причинами резистентности могут быть частое и нерациональное применение препаратов, наличие иммунодефицита, заражение резистентным штаммом вируса. Так, при длительном приеме вальганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия. Учитывая все недостатки, монотерапия ациклическими аналогами гуанозина рекомендована только при легких формах герпесвирусных инфекций.
Другие противовирусные препараты
Среди других противовирусных препаратов наибольшую доказательную базу имеет инозин пранобекс, который можно применять per os в дозе 50 мг/кг на протяжении ≥21 дня. Однако эффективность этого лекарственного средства намного ниже, чем у ациклических аналогов гуанозина (Mindel A. et al., 1987). Нами продемонстрировано, что к инозин пранобексу в рекомендуемой дозе отмечается полная резистентность со стороны HHV-6 в 40% случаев и частичная — почти в 30% случаев (Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В., 2008). Хотя этот препарат можно применять у маленьких детей, им не должны подменяться ациклические аналоги гуанозина, особенно — в случае тяжелых инфекций.
Имеется всего лишь одно исследование, которое продемонстрировало, что амантадин — средство против вируса гриппа — эффективен для подавления репродукции HHV-6 при применении в субмаксимальной дозе (Naesens L. et al., 2006). На данный момент нет оснований считать, что какие-либо другие противовирусные препараты эффективны при герпесвирусных инфекциях из-за отсутствия надлежащей доказательной базы.
Фоскарнет (фоскарнет натрий) является ингибитором вирусной ДНК- полимеразы и в меньшей степени — РНК- полимеразы. При этом препарат связывается с пирофосфатом и частично ингибирует нуклеозидтрифосфат, что опосредует терапевтический эффект. Эффективен по отношению к HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, однако сравнительно высокая токсичность несколько ограничивает широкое применение этого препарата (считается средством второго ряда). Препарат вводится в/в медленно в дозе 60 мг/кг 3 раза в сутки 10–14 дней преимущественно при тяжелых органных поражениях, вызванных указанными герпесвирусами. При применении фоскарнета необходима дополнительная гидратация, в частности вводят около 1 л физиологического раствора, завершая инфузию за 15 мин до начала введения препарата. Фоскарнет редко индуцирует полинейропатию, связанную с нарушением водно-солевого обмена, которую можно спутать с герпетической.
Новыми и многообещающими противогерпетическими химиопрепаратами являются цидофовир и бривудин. Эти лекарственные средства обладают более высокой эффективностью, чем ацикловир и ганцикловир, однако хуже переносятся, что ограничивает их широкое клиническое применение. Их следует использовать при тяжелых, угрожающих жизни формах герпесвирусных инфекций при условии известной или ожидаемой резистентности к ацикловиру и ганцикловиру.
В табл. 2 систематизированы данные о применении различных специфических противовирусных препаратов при нейротропных герпесвирусных инфекциях. http://m.umj.com.ua/article/42561/
Недостатками противовирусной химиотерапии являются воздействие только на реактивированный вирус и невозможность эрадикации инфекции, отсутствие эффекта последействия, иммуносупрессивное воздействие, синергичное с вирус-индуцированной иммуносупрессией, ряд побочных эффектов (особенно у ганцикловира и вальганцикловира), развитие резистентности к препарату. Различают моно- и мультивалентную резистентность. Причинами резистентности могут быть частое и нерациональное применение препаратов, наличие иммунодефицита, заражение резистентным штаммом вируса. Так, при длительном приеме вальганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия. Учитывая все недостатки, монотерапия ациклическими аналогами гуанозина рекомендована только при легких формах герпесвирусных инфекций.
Другие противовирусные препараты
Среди других противовирусных препаратов наибольшую доказательную базу имеет инозин пранобекс, который можно применять per os в дозе 50 мг/кг на протяжении ≥21 дня. Однако эффективность этого лекарственного средства намного ниже, чем у ациклических аналогов гуанозина (Mindel A. et al., 1987). Нами продемонстрировано, что к инозин пранобексу в рекомендуемой дозе отмечается полная резистентность со стороны HHV-6 в 40% случаев и частичная — почти в 30% случаев (Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В., 2008). Хотя этот препарат можно применять у маленьких детей, им не должны подменяться ациклические аналоги гуанозина, особенно — в случае тяжелых инфекций.
Имеется всего лишь одно исследование, которое продемонстрировало, что амантадин — средство против вируса гриппа — эффективен для подавления репродукции HHV-6 при применении в субмаксимальной дозе (Naesens L. et al., 2006). На данный момент нет оснований считать, что какие-либо другие противовирусные препараты эффективны при герпесвирусных инфекциях из-за отсутствия надлежащей доказательной базы.
ИММУННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Основой современной иммунотерапии герпесвирусных инфекций являются препараты интерферонов и иммуноглобулинов. Назначение такой терапии, исключая отдельные показания, соответствует уровню доказательности В. Иммунотерапия не может полностью заменить противовирусную химиотерапию, однако добавление иммунотерапевтических препаратов позволяет повысить эффективность лечения, сократить курс терапии и предотвратить индукцию резистентности к ациклическим аналогам гуанозина.
Основой современной иммунотерапии герпесвирусных инфекций являются препараты интерферонов и иммуноглобулинов. Назначение такой терапии, исключая отдельные показания, соответствует уровню доказательности В. Иммунотерапия не может полностью заменить противовирусную химиотерапию, однако добавление иммунотерапевтических препаратов позволяет повысить эффективность лечения, сократить курс терапии и предотвратить индукцию резистентности к ациклическим аналогам гуанозина.
Альфа-интерфероны
В лечении герпесвирусных инфекций применяют препараты альфа-, бета- и гамма-интерферонов, однако наибольшую доказательную базу имеют препараты интерферона альфа. На сегодняшний день известно 14 разновидностей альфа-интерферонов. Все эти компоненты, а также небольшое количество бета- и гамма-интерферонов входят в состав препаратов так называемых естественных интерферонов. Рекомбинантные интерфероны в своем составе содержат только одну разновидность молекулы альфа-интерферона и получены генно-инженерным путем. Такие препараты, в отличие от естественных интерферонов, дешевле и безопаснее в плане передачи инфекций. Хотя теоретически естественные препараты кажутся предпочтительными из-за ожидаемой более высокой эффективности, на данный момент не проведено соответствующих сравнительных исследований, которые могли бы подтвердить это предположение.
Механизм действия
Препараты альфа-интерферонов действуют только на внутриклеточный вирус и оказывают тройное терапевтическое воздействие:
1) этиотропный эффект, причем как прямой виростатический путем непосредственной блокады репликации, транскрипции и трансляции вирусных нуклеиновых кислот, так и опосредованный вируцидный благодаря потенцированию реакций спонтанной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и активности цитотоксических Т-лимфоцитов;
2) являются средством базисной терапии изолированного дефицита естественных киллеров — одного из наиболее распространенных первичных иммунодефицитов, при которых отмечаются реактивированные герпесвирусные инфекции;
3) патогенетический эффект путем устранения вирус-индуцированной иммуносупрессии, а также профилактики лимфопролиферативных осложнений, опосредованных Т- (Sakai Y. et al., 1998) и В- лимфоцитами (Garner J.G. et al., 1984).
Описаны также отдельные симптоматические эффекты альфа-интерферонов при герпесвирусных инфекциях, например нормализация температуры тела при вирус-индуцированной гипотермии, а также устранение постгерпетической невралгии (см. ниже).
Схемы терапии
При герпесвирусных инфекциях, вызванных лимфотропными герпесвирусами, взрослым препараты альфа-интерферонов назначают в средней дозе 3–6 млн МЕ (75–100 тыс. МЕ/кг) в/м через день на ночь курсом 1–3 мес.
Детям раннего возраста препараты применяют в дозе от 250 тыс. до 1 млн МЕ.
Для профилактики CMV-инфекции у реципиентов органов и тканей рекомбинантный альфа-интерферон следует назначать в дозе 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю на протяжении 6 нед, а затем — 2 раза в неделю еще 8 нед.
При неосложненном опоясывающем герпесе рекомендуемая доза альфа-интерферонов — 1 млн МЕ в/м ежедневно № 6.
При тяжелом диссеминированном, некротическом и осложненном поражением внутренних органов и нервной системы опоясывающем герпесе суточная доза препарата может быть повышена до 10 млн МЕ и применяться на фоне в/в терапии ацикловиром.
При часто рецидивирующем генитальном герпесе назначают рекомбинантный альфа-2а-интерферон в дозе 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю на протяжении 4 нед с последующим повторением терапии спустя 3 и 6 мес.
Для профилактики CMV- и HHV-1-инфекций плода беременным с реактивированной инфекцией назначают рекомбинантный альфа-интерферон в дозе 1 млн МЕ в/м через день № 10–15.
Длительные курсы интерферонотерапии сопряжены с риском развития резистентности к лечению, однако в некоторых случаях (например при изолированном дефиците естественных киллеров) являются крайне необходимыми.
При диссеминированном кожном, орофациальном и генитальном герпесе рекомендовано применять аппликации лейкоцитарного альфа-интерферона естественного происхождения в дозе 7000 МЕ/г.
Показана также местная терапия при герпетическом кератите в виде инсталляций и цервицитах HSV-1- и CMV- этиологии в форме интрацервикальных инъекций в дозе 1 млн МЕ № 5–10.
В случае HHV-6-нейроинфекции возможно проведение интратекальной терапии в дозе 0,3 МЕ/сут, используя резервуары Оммайя или Рикхама в случае неэффективности иных доступных методов терапии.
При саркоме Капоши у больных СПИДом рекомендовано применение рекомбинантных альфа-интерферонов по 36 млн МЕ в/м или п/к ежедневно длительно. После стабилизации состояния рекомендуется переход на поддерживающую терапию по 18 млн МЕ 3 раза в неделю.
Препараты альфа-интерферона целесообразно сочетать с ациклическими аналогами гуанозина. K.A. Whartenby и соавторы (1999) показали синергическое воздействие ганцикловира и рекомбинантного альфа-2а-интерферона по отношению к HSV-1. Кроме того, альфа-интерфероны помогают преодолеть резистентность к ацикловиру в некоторых случаях (Borrego L. et al., 1996).
Переносимость терапии
Гриппоподобный синдром, возникающий при применении альфа-интерферонов, следует рассматривать не как побочный эффект терапии, а как компонент терапевтического воздействия, поскольку репродукция вирусов замедляется по мере повышения температуры тела, а активность иммунной системы — возрастает. Применять жаропонижающие препараты следует только при возрастании температуры тела свыше 38,5 ˚С, учитывая защитные свойства гипертермии, однако у детей раннего возраста, а также у лиц с неврологическими заболеваниями (эпилепсия, рассеянный склероз, рассеянный энцефаломиелит) применение антипиретиков оправдано при повышении температуры тела свыше 38,0 ˚С. Возникновение гипертермии на фоне лечения не должно быть причиной отмены препаратов. Обычно гриппоподобный синдром возникает только при первых 3 инъекциях, но у отдельных пациентов может наблюдаться длительнее.
При применении альфа-интерферонов следует строго придерживаться циркадианных ритмов человеческого организма и не назначать эти препараты утром, когда активна кора надпочечников, так как это нивелирует эффективность терапии.
Среди побочных эффектов следует выделить повышение артериального и внутричерепного давления, которое обычно незначительно, а также проэпилептогенный и проаритмогенный эффекты, которые проявляются преимущественно при использовании препаратов в очень высоких дозах (>9 млн МЕ), рекомендуемых для лечения при опухолях. У таких пациентов также может отмечаться цитопения.
Относительно пегилированных и липосомальных альфа-интерферонов не проводили контролируемых испытаний при герпесвирусных инфекциях, поэтому они не могут быть рекомендованы для терапии.
В лечении герпесвирусных инфекций применяют препараты альфа-, бета- и гамма-интерферонов, однако наибольшую доказательную базу имеют препараты интерферона альфа. На сегодняшний день известно 14 разновидностей альфа-интерферонов. Все эти компоненты, а также небольшое количество бета- и гамма-интерферонов входят в состав препаратов так называемых естественных интерферонов. Рекомбинантные интерфероны в своем составе содержат только одну разновидность молекулы альфа-интерферона и получены генно-инженерным путем. Такие препараты, в отличие от естественных интерферонов, дешевле и безопаснее в плане передачи инфекций. Хотя теоретически естественные препараты кажутся предпочтительными из-за ожидаемой более высокой эффективности, на данный момент не проведено соответствующих сравнительных исследований, которые могли бы подтвердить это предположение.
Механизм действия
Препараты альфа-интерферонов действуют только на внутриклеточный вирус и оказывают тройное терапевтическое воздействие:
1) этиотропный эффект, причем как прямой виростатический путем непосредственной блокады репликации, транскрипции и трансляции вирусных нуклеиновых кислот, так и опосредованный вируцидный благодаря потенцированию реакций спонтанной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и активности цитотоксических Т-лимфоцитов;
2) являются средством базисной терапии изолированного дефицита естественных киллеров — одного из наиболее распространенных первичных иммунодефицитов, при которых отмечаются реактивированные герпесвирусные инфекции;
3) патогенетический эффект путем устранения вирус-индуцированной иммуносупрессии, а также профилактики лимфопролиферативных осложнений, опосредованных Т- (Sakai Y. et al., 1998) и В- лимфоцитами (Garner J.G. et al., 1984).
Описаны также отдельные симптоматические эффекты альфа-интерферонов при герпесвирусных инфекциях, например нормализация температуры тела при вирус-индуцированной гипотермии, а также устранение постгерпетической невралгии (см. ниже).
Схемы терапии
При герпесвирусных инфекциях, вызванных лимфотропными герпесвирусами, взрослым препараты альфа-интерферонов назначают в средней дозе 3–6 млн МЕ (75–100 тыс. МЕ/кг) в/м через день на ночь курсом 1–3 мес.
Детям раннего возраста препараты применяют в дозе от 250 тыс. до 1 млн МЕ.
Для профилактики CMV-инфекции у реципиентов органов и тканей рекомбинантный альфа-интерферон следует назначать в дозе 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю на протяжении 6 нед, а затем — 2 раза в неделю еще 8 нед.
При неосложненном опоясывающем герпесе рекомендуемая доза альфа-интерферонов — 1 млн МЕ в/м ежедневно № 6.
При тяжелом диссеминированном, некротическом и осложненном поражением внутренних органов и нервной системы опоясывающем герпесе суточная доза препарата может быть повышена до 10 млн МЕ и применяться на фоне в/в терапии ацикловиром.
При часто рецидивирующем генитальном герпесе назначают рекомбинантный альфа-2а-интерферон в дозе 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю на протяжении 4 нед с последующим повторением терапии спустя 3 и 6 мес.
Для профилактики CMV- и HHV-1-инфекций плода беременным с реактивированной инфекцией назначают рекомбинантный альфа-интерферон в дозе 1 млн МЕ в/м через день № 10–15.
Длительные курсы интерферонотерапии сопряжены с риском развития резистентности к лечению, однако в некоторых случаях (например при изолированном дефиците естественных киллеров) являются крайне необходимыми.
При диссеминированном кожном, орофациальном и генитальном герпесе рекомендовано применять аппликации лейкоцитарного альфа-интерферона естественного происхождения в дозе 7000 МЕ/г.
Показана также местная терапия при герпетическом кератите в виде инсталляций и цервицитах HSV-1- и CMV- этиологии в форме интрацервикальных инъекций в дозе 1 млн МЕ № 5–10.
В случае HHV-6-нейроинфекции возможно проведение интратекальной терапии в дозе 0,3 МЕ/сут, используя резервуары Оммайя или Рикхама в случае неэффективности иных доступных методов терапии.
При саркоме Капоши у больных СПИДом рекомендовано применение рекомбинантных альфа-интерферонов по 36 млн МЕ в/м или п/к ежедневно длительно. После стабилизации состояния рекомендуется переход на поддерживающую терапию по 18 млн МЕ 3 раза в неделю.
Препараты альфа-интерферона целесообразно сочетать с ациклическими аналогами гуанозина. K.A. Whartenby и соавторы (1999) показали синергическое воздействие ганцикловира и рекомбинантного альфа-2а-интерферона по отношению к HSV-1. Кроме того, альфа-интерфероны помогают преодолеть резистентность к ацикловиру в некоторых случаях (Borrego L. et al., 1996).
Переносимость терапии
Гриппоподобный синдром, возникающий при применении альфа-интерферонов, следует рассматривать не как побочный эффект терапии, а как компонент терапевтического воздействия, поскольку репродукция вирусов замедляется по мере повышения температуры тела, а активность иммунной системы — возрастает. Применять жаропонижающие препараты следует только при возрастании температуры тела свыше 38,5 ˚С, учитывая защитные свойства гипертермии, однако у детей раннего возраста, а также у лиц с неврологическими заболеваниями (эпилепсия, рассеянный склероз, рассеянный энцефаломиелит) применение антипиретиков оправдано при повышении температуры тела свыше 38,0 ˚С. Возникновение гипертермии на фоне лечения не должно быть причиной отмены препаратов. Обычно гриппоподобный синдром возникает только при первых 3 инъекциях, но у отдельных пациентов может наблюдаться длительнее.
При применении альфа-интерферонов следует строго придерживаться циркадианных ритмов человеческого организма и не назначать эти препараты утром, когда активна кора надпочечников, так как это нивелирует эффективность терапии.
Среди побочных эффектов следует выделить повышение артериального и внутричерепного давления, которое обычно незначительно, а также проэпилептогенный и проаритмогенный эффекты, которые проявляются преимущественно при использовании препаратов в очень высоких дозах (>9 млн МЕ), рекомендуемых для лечения при опухолях. У таких пациентов также может отмечаться цитопения.
Относительно пегилированных и липосомальных альфа-интерферонов не проводили контролируемых испытаний при герпесвирусных инфекциях, поэтому они не могут быть рекомендованы для терапии.
Бета-интерфероны
Препараты бета-интерферонов показаны как средство базисной терапии при рассеянном склерозе с ремиттирующим течением. Лечение эффективно, по крайней мере у 60% пациентов. Как известно, это аутоиммунное осложнение ассоциировано с инфекциями, вызванными EBV и HHV-6.
Противовирусный эффект бета-интерферонов, как минимум, в 10 раз выше, чем у альфа-препаратов, однако более выраженный иммуносупрессивный эффект ограничивает их широкое применение.
В случае нейроинфекций бета-интерфероны могут иметь определенные преимущества, поскольку снижают проницаемость гематоэнцефалического барьера.
На сегодняшний день проведено два рандомизированных контролируемых исследования по изучению эффективности препаратов бета-интерферонов при герпесвирусных нейроинфекциях, которые не продемонстрировали дополнительной пользы от применения этих лекарственных средств (Wintergerst U., Belohradsky B.H., 1992; Wintergerst U. et al., 2005), однако в одном из исследований (Wintergerst U., Belohradsky B.H., 1992) показана эффективность бета-интерферонов в подгруппе пациентов с тяжелой формой нейроинфекции (n=41).
Препараты бета-интерферонов показаны как средство базисной терапии при рассеянном склерозе с ремиттирующим течением. Лечение эффективно, по крайней мере у 60% пациентов. Как известно, это аутоиммунное осложнение ассоциировано с инфекциями, вызванными EBV и HHV-6.
Противовирусный эффект бета-интерферонов, как минимум, в 10 раз выше, чем у альфа-препаратов, однако более выраженный иммуносупрессивный эффект ограничивает их широкое применение.
В случае нейроинфекций бета-интерфероны могут иметь определенные преимущества, поскольку снижают проницаемость гематоэнцефалического барьера.
На сегодняшний день проведено два рандомизированных контролируемых исследования по изучению эффективности препаратов бета-интерферонов при герпесвирусных нейроинфекциях, которые не продемонстрировали дополнительной пользы от применения этих лекарственных средств (Wintergerst U., Belohradsky B.H., 1992; Wintergerst U. et al., 2005), однако в одном из исследований (Wintergerst U., Belohradsky B.H., 1992) показана эффективность бета-интерферонов в подгруппе пациентов с тяжелой формой нейроинфекции (n=41).
Гамма-интерфероны
Известно несколько исследований, указывающих на более высокую эффективность в лечении при герпесвирусных инфекциях препаратов рекомбинантного гамма-интерферона, чем альфа-интерферонов. Такие лекарственные средства оказывают ограниченное прямое противовирусное воздействие, а в основном их клинический эффект опосредован усилением клеточного иммунитета, контролирующего эндогенный вирус. Гамма-интерферон следует назначать в дозе 1–3 млн МЕ в/м на ночь через день № 10–15, а при необходимости — и дольше. В частности, T. Fujisaki и соавторы (1993) продемонстрировали терапевтический эффект препарата рекомбинантного гамма-интерферона при тяжелой хронической активной EBV-инфекции в контролируемом исследовании, поэтому препарат может быть рекомендован в таких случаях.
Препараты гамма-интерферона эффективны в лечении при некоторых опухолях, индуцированных герпесвирусами, однако требуется применение более высокой дозы лекарственного средства. I.W. Dimery и соавторы (1989) продемонстрировали клинический эффект рекомбинантного гамма-интерферона в дозе 5–6 млн МЕ/м2 поверхности тела в/м ежедневно при рецидивирующей назофарингеальной карциноме в небольшом проспективном открытом исследовании (n=14). R. Mahjoubi и соавторы (1993) показали эффективность терапии рекомбинантным гамма-интерфероном в дозе 20 млн МЕ в/м 2 раза в неделю на протяжении в среднем 10 нед (от 6 до 32 нед) при рефрактерной к химиотерапии назофарингеальной карциномы (n=14). H.C. Lane и соавторы (1989) показали эффективность терапии гамма-интерфероном у пациентов с саркомой Капоши у пациентов со СПИДом (n=16). Препарат назначали в дозе 1,0 мг/м2 стартово в виде в/в инфузии, а спустя 4 дня — в виде 10-дневного курса в/м ежедневных инъекций с повторением курса через 1 нед.
Однако доказательная база таких препаратов значительно меньше, чем у альфа-интерферонов. Кроме того, широкое применение гамма-интерферона ограничено их высокой стоимостью. Рекомбинантный гамма-интерферон не может считаться средством первого ряда терапии ни при герпесвирусных инфекциях, ни при вызванных ними онкологических осложнениях. Однако применение препарата может быть полезно в случае рефрактерности или плохой переносимости альфа-интерферона, а также — резистентности опухолей к химиотерапии или наличии противопоказаний к проведению химиотерапевтического лечения. Гамма-интерферон безоговорочно показан при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут стать причиной реактивации герпесвирусов (изолированном дефиците гамма-интерферона, дефиците миелопероксидазы фагоцитов, хронической гранулематозной болезни, дефиците STAT-1). Классическим является сообщение J.L. Virelisier и соавторов (1978) об успешном лечении препаратом гамма-интерферона при тяжелом лимфопролиферативном синдроме, вызванном EVB, у пациентки с селективным дефицитом этого цитокина.
Кроме того, препараты гамма-интерферона могут назначаться как дополнение к терапии альфа-интерферонами, учитывая их синергическое действие, впервые продемонстрированное в экспериментальном исследовании B. Sainz Jr., W.P. Halford (2002) по отношению к HHV-1. Более того, D.J. Carr, S. Noisakran (2002) доказали, что противовирусный и иммуномодулирующий эффекты альфа-интерферонов частично опосредованы вторичной индукцией синтеза гамма-интерферона Т-лимфоцитами. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании R. Sundmacher и соавторы (1987) продемонстрировали эквивалентный эффект местного применения альфа- и гамма-интерферонов при герпесвирусном кератите HSV-1-этиологии, однако сочетанное применение препаратов (по 1 капле, содержащей 1,5 млн МЕ/мл каждого) привело к усиленному клиническому эффекту.
Известно несколько исследований, указывающих на более высокую эффективность в лечении при герпесвирусных инфекциях препаратов рекомбинантного гамма-интерферона, чем альфа-интерферонов. Такие лекарственные средства оказывают ограниченное прямое противовирусное воздействие, а в основном их клинический эффект опосредован усилением клеточного иммунитета, контролирующего эндогенный вирус. Гамма-интерферон следует назначать в дозе 1–3 млн МЕ в/м на ночь через день № 10–15, а при необходимости — и дольше. В частности, T. Fujisaki и соавторы (1993) продемонстрировали терапевтический эффект препарата рекомбинантного гамма-интерферона при тяжелой хронической активной EBV-инфекции в контролируемом исследовании, поэтому препарат может быть рекомендован в таких случаях.
Препараты гамма-интерферона эффективны в лечении при некоторых опухолях, индуцированных герпесвирусами, однако требуется применение более высокой дозы лекарственного средства. I.W. Dimery и соавторы (1989) продемонстрировали клинический эффект рекомбинантного гамма-интерферона в дозе 5–6 млн МЕ/м2 поверхности тела в/м ежедневно при рецидивирующей назофарингеальной карциноме в небольшом проспективном открытом исследовании (n=14). R. Mahjoubi и соавторы (1993) показали эффективность терапии рекомбинантным гамма-интерфероном в дозе 20 млн МЕ в/м 2 раза в неделю на протяжении в среднем 10 нед (от 6 до 32 нед) при рефрактерной к химиотерапии назофарингеальной карциномы (n=14). H.C. Lane и соавторы (1989) показали эффективность терапии гамма-интерфероном у пациентов с саркомой Капоши у пациентов со СПИДом (n=16). Препарат назначали в дозе 1,0 мг/м2 стартово в виде в/в инфузии, а спустя 4 дня — в виде 10-дневного курса в/м ежедневных инъекций с повторением курса через 1 нед.
Однако доказательная база таких препаратов значительно меньше, чем у альфа-интерферонов. Кроме того, широкое применение гамма-интерферона ограничено их высокой стоимостью. Рекомбинантный гамма-интерферон не может считаться средством первого ряда терапии ни при герпесвирусных инфекциях, ни при вызванных ними онкологических осложнениях. Однако применение препарата может быть полезно в случае рефрактерности или плохой переносимости альфа-интерферона, а также — резистентности опухолей к химиотерапии или наличии противопоказаний к проведению химиотерапевтического лечения. Гамма-интерферон безоговорочно показан при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут стать причиной реактивации герпесвирусов (изолированном дефиците гамма-интерферона, дефиците миелопероксидазы фагоцитов, хронической гранулематозной болезни, дефиците STAT-1). Классическим является сообщение J.L. Virelisier и соавторов (1978) об успешном лечении препаратом гамма-интерферона при тяжелом лимфопролиферативном синдроме, вызванном EVB, у пациентки с селективным дефицитом этого цитокина.
Кроме того, препараты гамма-интерферона могут назначаться как дополнение к терапии альфа-интерферонами, учитывая их синергическое действие, впервые продемонстрированное в экспериментальном исследовании B. Sainz Jr., W.P. Halford (2002) по отношению к HHV-1. Более того, D.J. Carr, S. Noisakran (2002) доказали, что противовирусный и иммуномодулирующий эффекты альфа-интерферонов частично опосредованы вторичной индукцией синтеза гамма-интерферона Т-лимфоцитами. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании R. Sundmacher и соавторы (1987) продемонстрировали эквивалентный эффект местного применения альфа- и гамма-интерферонов при герпесвирусном кератите HSV-1-этиологии, однако сочетанное применение препаратов (по 1 капле, содержащей 1,5 млн МЕ/мл каждого) привело к усиленному клиническому эффекту.
Индукторы интерферонов
Индукторы интерферонов имеют очень ограниченную доказательную базу при герпесвирусных инфекциях, несмотря на широкое применение в клинической практике в странах постсоветского пространства. Наиболее убедительные данные получены по отношению к препарату Ampligen (Aurelian L. et al., 1987; Ablashi D.V. et al., 1994), однако его эффективность ниже, чем у интерферонов. Большинство интерфероногенов, представленных на рынке, вообще не проходили надлежащих исследований при герпесвирусных инфекциях, которые удовлетворяли бы требования доказательной медицины. В недавно проведенном исследовании И.А. Шперлинг и соавторы (2010) изучили эффективность нескольких индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, тилорон) у 111 женщин с рецидивирующим генитальным герпесом в качестве дополнительного лечения к ацикловиру. Показано дифференцированное усиление продукции провоспалительных цитокинов, альфа-интерферонов (йодантипирин), фактора некроза опухоли-альфа (циклоферон) и гамма-интерферона (тилорон), что было сопряжено с положительным клиническим эффектом. В целом индукторы интерферонов не могут позиционироваться как альтернатива препаратам интерферонов, а только как средства второго ряда в случае невозможности прохождения интерферонотерапии.
Иммуноглобулинотерапия
Механизм действия
В отличие от интерферонов, препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточный вирус в виде вирионов. Сегодня пересмотрена роль антител в противовирусном иммунном ответе. Установлено, что клеточные механизмы обеспечивают контроль вируса in situ, а гуморальные предотвращают диссеминацию патогена по биологическим средам. Препараты иммуноглобулинов имеют тройное воздействие при герпесвирусных инфекциях:
1) этиотропный эффект, причем как виростатический путем нейтрализации свободных вирионов с формированием иммунных комплексов, так и вируцидный за счет антителозависимой комплемент-опосредованной и клеточно-опосредованной цитотоксичности; критически важную роль антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности в профилактике виремии при персистирующей EBV-инфекции впервые продемонстрировали N.R. Cooper и G.R. Nemerow в 1986 г.;
2) являются базисной терапией при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут опосредовать реактивацию герпесвирусов (общий вариабельный иммунодефицит, болезнь Брутона и др.);
3) патогенетический эффект, состоящий в устранении вирус-индуцированной иммуносупрессии, например гипоиммуноглобулинемии, вызванной EBV.
Применение иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных нейроинфекциях связано с дополнительными преимуществами. В частности, продемонстрировано стимулирование ремиелинизации поврежденных нервных волокон под воздействием в/в иммуноглобулина. Недавно C. Ramakrishna и соавторы (2011) показали противовоспалительный эффект в/в иммуноглобулина при энцефалите, вызванном HSV-1, что связано с индукцией выработки интерлейкина-10 и обеспечивало нейропротекторный эффект. В/в иммуноглобулин может быть незаменим при оптическом неврите герпесвирусного генеза не только как противовирусное, но и антивоспалительное средство, улучшая исход болезни (Pula J.H., Macdonald C.J., 2012).
Типы препаратов
Различают препараты нормального и специфического иммуноглобулина (иммуноглобулины здорового человека и специфические иммуноглобулины), причем оба типа препаратов можно применять при герпесвирусных инфекциях. Герпесвирусы являются повсеместно распространенными, и большинство населения становится сероположительным еще до достижения 5-летнего возраста, поэтому в препаратах нормального иммуноглобулина содержится достаточно большое количество специфических антител к герпесвирусам различных видов. Этот феномен впервые продемонстрировали I. Ueno и соавторы (1987), выявив высокий титр антител к CMV в препаратах нормального иммуноглобулина для в/в введения. Также препараты иммуноглобулинов можно разделить по способу введения (для перорального, в/м, в/в, п/к, ректального применения). При герпесвирусных инфекциях доказательную базу имеют лишь препараты для в/м и в/в введения. Хотя в/в иммуноглобулинотерапия является более эффективной, препараты для в/м введения все же нельзя сбрасывать со счета. Об этом свидетельствует ряд недавних публикаций об эффективности в/м иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных инфекциях, которые возобновили интерес к этому доступному и недорогому методу лечения
Схемы терапии
Для лечения при герпесвирусных инфекциях средней тяжести, а также при невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии показано применение 10% нормального или специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2–0,4 мл/кг (при титре антител 1:50 000) болюсно за 1–2 дня как дополнение к ациклическим аналогам гуанозина.
При тяжелых герпесвирусных инфекциях с поражением внутренних органов рекомендовано применение в/в иммуноглобулина в дозе 200–400 мг/кг за 1–5 дней.
При герпесвирусных нейроинфекциях целесообразно назначать в/в иммуноглобулин в дозе 500–600 мг/кг за 1–5 дней.
Иммуноглобулинотерапия безоговорочно показана в тех случаях, когда герпесвирусная инфекция развивается в контексте первичной или вторичной гипоиммуноглобулинемии. Доза препарата подбирается по рекомендациях, касающихся лечения того или иного иммунодефицита.
В/в иммуноглобулин также применяют как средство базисной терапии ряда аутоиммунных осложнений герпесвирусных инфекций — синдрома Гийена — Барре (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 сут), тромбоцитопенической пурпуры (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 дней), синдрома Кавасаки (1,6–2,0 г/кг на протяжении 2–4 дней), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (400 мг/кг на протяжении 5 дней), системной красной волчанки (400 мг/кг на протяжении 5 дней).
При реакциях гиперчувствительности к медикаментам (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — DIHS/DRESS) в/в иммуноглобулин следует использовать в дозе 600 мг/кг на протяжении 5 дней как дополнение к терапии глюкокортикоидами.
Для профилактики герпесвирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей с картиной СПИДа показана в/в иммуноглобулинотерапия в дозе 400 мг/кг за 2 дня каждые 28 дней.
С целью профилактики CMV-инфекции у плода при развитии первичной инфекции у беременной в/в иммуноглобулин применяют в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в месяц до конца беременности.
Для профилактики CMV-инфекции у сероотрицательных реципиентов солидных органов, полученных от сероположительных доноров, применяют в/в иммуноглобулин в дозе 600 мг/кг или специфический иммуноглобулин для в/в введения в дозе 100 мг/кг 1 раз в месяц, начиная за 7 дней до предстоящей пересадки и заканчивая на 100-й день после таковой. В случае невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии применяют нормальный или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,2–0,3 мл/кг (титр 1:50 000) 1 раз в месяц, начиная за 6 ч до трансплантации.
При развитии CMV-инфекции плода возможна интраперитонеальная инфузия нормального или специфического иммуноглобулина в дозе 2,5 г, начиная со второй половины беременности.
Для профилактики VZV-инфекции плода при ветряной оспе у матери показано введение 10% специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2 мл/кг сразу же после установления диагноза. После рождения ребенку повторно вводят иммуноглобулин в той же дозе. В случае развития ветряной оспы у родильницы новорожденному вводят специфический иммуноглобулин в дозе 0,2 мл/кг в промежутке между 2-м и 5-м днем от момента возможного заражения.
Переносимость терапии
Побочные эффекты при иммуноглобулинотерапии отмечают в не более чем 5% случаев, что ниже чем при применении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов — часто назначаемых средств патогенетической терапии при герпесвирусных инфекциях. Крайне необходимо развеять миф об опасности терапии препаратами антител.
Чаще всего наблюдается гриппоподобный синдром, который обычно путают с аллергией. Устранить его можно путем замедления скорости инфузии препарата.
Анафилаксия при правильном применении отмечается крайне редко, казуистически, почти исключительно у пациентов с тотальным дефицитом IgA.
Стабилизация современных препаратов D-сорбитолом практически свела на нет развитие почечной недостаточности у лиц преклонного возраста.
Гемолитическая анемия отмечается редко при применении иммуноглобулина в очень высоких дозах, которые не показаны пациентам с герпесвирусной инфекцией.
Случаи передачи инфекций через препараты иммуноглобулинов не регистрируются с 1986 г., когда были внедрены новые технологии получения и очистки действующего вещества.
Индукторы интерферонов имеют очень ограниченную доказательную базу при герпесвирусных инфекциях, несмотря на широкое применение в клинической практике в странах постсоветского пространства. Наиболее убедительные данные получены по отношению к препарату Ampligen (Aurelian L. et al., 1987; Ablashi D.V. et al., 1994), однако его эффективность ниже, чем у интерферонов. Большинство интерфероногенов, представленных на рынке, вообще не проходили надлежащих исследований при герпесвирусных инфекциях, которые удовлетворяли бы требования доказательной медицины. В недавно проведенном исследовании И.А. Шперлинг и соавторы (2010) изучили эффективность нескольких индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, тилорон) у 111 женщин с рецидивирующим генитальным герпесом в качестве дополнительного лечения к ацикловиру. Показано дифференцированное усиление продукции провоспалительных цитокинов, альфа-интерферонов (йодантипирин), фактора некроза опухоли-альфа (циклоферон) и гамма-интерферона (тилорон), что было сопряжено с положительным клиническим эффектом. В целом индукторы интерферонов не могут позиционироваться как альтернатива препаратам интерферонов, а только как средства второго ряда в случае невозможности прохождения интерферонотерапии.
Иммуноглобулинотерапия
Механизм действия
В отличие от интерферонов, препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточный вирус в виде вирионов. Сегодня пересмотрена роль антител в противовирусном иммунном ответе. Установлено, что клеточные механизмы обеспечивают контроль вируса in situ, а гуморальные предотвращают диссеминацию патогена по биологическим средам. Препараты иммуноглобулинов имеют тройное воздействие при герпесвирусных инфекциях:
1) этиотропный эффект, причем как виростатический путем нейтрализации свободных вирионов с формированием иммунных комплексов, так и вируцидный за счет антителозависимой комплемент-опосредованной и клеточно-опосредованной цитотоксичности; критически важную роль антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности в профилактике виремии при персистирующей EBV-инфекции впервые продемонстрировали N.R. Cooper и G.R. Nemerow в 1986 г.;
2) являются базисной терапией при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут опосредовать реактивацию герпесвирусов (общий вариабельный иммунодефицит, болезнь Брутона и др.);
3) патогенетический эффект, состоящий в устранении вирус-индуцированной иммуносупрессии, например гипоиммуноглобулинемии, вызванной EBV.
Применение иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных нейроинфекциях связано с дополнительными преимуществами. В частности, продемонстрировано стимулирование ремиелинизации поврежденных нервных волокон под воздействием в/в иммуноглобулина. Недавно C. Ramakrishna и соавторы (2011) показали противовоспалительный эффект в/в иммуноглобулина при энцефалите, вызванном HSV-1, что связано с индукцией выработки интерлейкина-10 и обеспечивало нейропротекторный эффект. В/в иммуноглобулин может быть незаменим при оптическом неврите герпесвирусного генеза не только как противовирусное, но и антивоспалительное средство, улучшая исход болезни (Pula J.H., Macdonald C.J., 2012).
Типы препаратов
Различают препараты нормального и специфического иммуноглобулина (иммуноглобулины здорового человека и специфические иммуноглобулины), причем оба типа препаратов можно применять при герпесвирусных инфекциях. Герпесвирусы являются повсеместно распространенными, и большинство населения становится сероположительным еще до достижения 5-летнего возраста, поэтому в препаратах нормального иммуноглобулина содержится достаточно большое количество специфических антител к герпесвирусам различных видов. Этот феномен впервые продемонстрировали I. Ueno и соавторы (1987), выявив высокий титр антител к CMV в препаратах нормального иммуноглобулина для в/в введения. Также препараты иммуноглобулинов можно разделить по способу введения (для перорального, в/м, в/в, п/к, ректального применения). При герпесвирусных инфекциях доказательную базу имеют лишь препараты для в/м и в/в введения. Хотя в/в иммуноглобулинотерапия является более эффективной, препараты для в/м введения все же нельзя сбрасывать со счета. Об этом свидетельствует ряд недавних публикаций об эффективности в/м иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных инфекциях, которые возобновили интерес к этому доступному и недорогому методу лечения
Схемы терапии
Для лечения при герпесвирусных инфекциях средней тяжести, а также при невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии показано применение 10% нормального или специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2–0,4 мл/кг (при титре антител 1:50 000) болюсно за 1–2 дня как дополнение к ациклическим аналогам гуанозина.
При тяжелых герпесвирусных инфекциях с поражением внутренних органов рекомендовано применение в/в иммуноглобулина в дозе 200–400 мг/кг за 1–5 дней.
При герпесвирусных нейроинфекциях целесообразно назначать в/в иммуноглобулин в дозе 500–600 мг/кг за 1–5 дней.
Иммуноглобулинотерапия безоговорочно показана в тех случаях, когда герпесвирусная инфекция развивается в контексте первичной или вторичной гипоиммуноглобулинемии. Доза препарата подбирается по рекомендациях, касающихся лечения того или иного иммунодефицита.
В/в иммуноглобулин также применяют как средство базисной терапии ряда аутоиммунных осложнений герпесвирусных инфекций — синдрома Гийена — Барре (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 сут), тромбоцитопенической пурпуры (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 дней), синдрома Кавасаки (1,6–2,0 г/кг на протяжении 2–4 дней), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (400 мг/кг на протяжении 5 дней), системной красной волчанки (400 мг/кг на протяжении 5 дней).
При реакциях гиперчувствительности к медикаментам (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — DIHS/DRESS) в/в иммуноглобулин следует использовать в дозе 600 мг/кг на протяжении 5 дней как дополнение к терапии глюкокортикоидами.
Для профилактики герпесвирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей с картиной СПИДа показана в/в иммуноглобулинотерапия в дозе 400 мг/кг за 2 дня каждые 28 дней.
С целью профилактики CMV-инфекции у плода при развитии первичной инфекции у беременной в/в иммуноглобулин применяют в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в месяц до конца беременности.
Для профилактики CMV-инфекции у сероотрицательных реципиентов солидных органов, полученных от сероположительных доноров, применяют в/в иммуноглобулин в дозе 600 мг/кг или специфический иммуноглобулин для в/в введения в дозе 100 мг/кг 1 раз в месяц, начиная за 7 дней до предстоящей пересадки и заканчивая на 100-й день после таковой. В случае невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии применяют нормальный или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,2–0,3 мл/кг (титр 1:50 000) 1 раз в месяц, начиная за 6 ч до трансплантации.
При развитии CMV-инфекции плода возможна интраперитонеальная инфузия нормального или специфического иммуноглобулина в дозе 2,5 г, начиная со второй половины беременности.
Для профилактики VZV-инфекции плода при ветряной оспе у матери показано введение 10% специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2 мл/кг сразу же после установления диагноза. После рождения ребенку повторно вводят иммуноглобулин в той же дозе. В случае развития ветряной оспы у родильницы новорожденному вводят специфический иммуноглобулин в дозе 0,2 мл/кг в промежутке между 2-м и 5-м днем от момента возможного заражения.
Переносимость терапии
Побочные эффекты при иммуноглобулинотерапии отмечают в не более чем 5% случаев, что ниже чем при применении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов — часто назначаемых средств патогенетической терапии при герпесвирусных инфекциях. Крайне необходимо развеять миф об опасности терапии препаратами антител.
Чаще всего наблюдается гриппоподобный синдром, который обычно путают с аллергией. Устранить его можно путем замедления скорости инфузии препарата.
Анафилаксия при правильном применении отмечается крайне редко, казуистически, почти исключительно у пациентов с тотальным дефицитом IgA.
Стабилизация современных препаратов D-сорбитолом практически свела на нет развитие почечной недостаточности у лиц преклонного возраста.
Гемолитическая анемия отмечается редко при применении иммуноглобулина в очень высоких дозах, которые не показаны пациентам с герпесвирусной инфекцией.
Случаи передачи инфекций через препараты иммуноглобулинов не регистрируются с 1986 г., когда были внедрены новые технологии получения и очистки действующего вещества.
Иммуноглобулинотерапия
Механизм действия
В отличие от интерферонов, препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточный вирус в виде вирионов. Сегодня пересмотрена роль антител в противовирусном иммунном ответе. Установлено, что клеточные механизмы обеспечивают контроль вируса in situ, а гуморальные предотвращают диссеминацию патогена по биологическим средам. Препараты иммуноглобулинов имеют тройное воздействие при герпесвирусных инфекциях:
1) этиотропный эффект, причем как виростатический путем нейтрализации свободных вирионов с формированием иммунных комплексов, так и вируцидный за счет антителозависимой комплемент-опосредованной и клеточно-опосредованной цитотоксичности; критически важную роль антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности в профилактике виремии при персистирующей EBV-инфекции впервые продемонстрировали N.R. Cooper и G.R. Nemerow в 1986 г.;
2) являются базисной терапией при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут опосредовать реактивацию герпесвирусов (общий вариабельный иммунодефицит, болезнь Брутона и др.);
3) патогенетический эффект, состоящий в устранении вирус-индуцированной иммуносупрессии, например гипоиммуноглобулинемии, вызванной EBV.
Применение иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных нейроинфекциях связано с дополнительными преимуществами. В частности, продемонстрировано стимулирование ремиелинизации поврежденных нервных волокон под воздействием в/в иммуноглобулина. Недавно C. Ramakrishna и соавторы (2011) показали противовоспалительный эффект в/в иммуноглобулина при энцефалите, вызванном HSV-1, что связано с индукцией выработки интерлейкина-10 и обеспечивало нейропротекторный эффект. В/в иммуноглобулин может быть незаменим при оптическом неврите герпесвирусного генеза не только как противовирусное, но и антивоспалительное средство, улучшая исход болезни (Pula J.H., Macdonald C.J., 2012).
Типы препаратов
Различают препараты нормального и специфического иммуноглобулина (иммуноглобулины здорового человека и специфические иммуноглобулины), причем оба типа препаратов можно применять при герпесвирусных инфекциях. Герпесвирусы являются повсеместно распространенными, и большинство населения становится сероположительным еще до достижения 5-летнего возраста, поэтому в препаратах нормального иммуноглобулина содержится достаточно большое количество специфических антител к герпесвирусам различных видов. Этот феномен впервые продемонстрировали I. Ueno и соавторы (1987), выявив высокий титр антител к CMV в препаратах нормального иммуноглобулина для в/в введения. Также препараты иммуноглобулинов можно разделить по способу введения (для перорального, в/м, в/в, п/к, ректального применения). При герпесвирусных инфекциях доказательную базу имеют лишь препараты для в/м и в/в введения. Хотя в/в иммуноглобулинотерапия является более эффективной, препараты для в/м введения все же нельзя сбрасывать со счета. Об этом свидетельствует ряд недавних публикаций об эффективности в/м иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных инфекциях, которые возобновили интерес к этому доступному и недорогому методу лечения.
Схемы терапии
Для лечения при герпесвирусных инфекциях средней тяжести, а также при невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии показано применение 10% нормального или специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2–0,4 мл/кг (при титре антител 1:50 000) болюсно за 1–2 дня как дополнение к ациклическим аналогам гуанозина.
При тяжелых герпесвирусных инфекциях с поражением внутренних органов рекомендовано применение в/в иммуноглобулина в дозе 200–400 мг/кг за 1–5 дней.
При герпесвирусных нейроинфекциях целесообразно назначать в/в иммуноглобулин в дозе 500–600 мг/кг за 1–5 дней.
Иммуноглобулинотерапия безоговорочно показана в тех случаях, когда герпесвирусная инфекция развивается в контексте первичной или вторичной гипоиммуноглобулинемии. Доза препарата подбирается по рекомендациях, касающихся лечения того или иного иммунодефицита.
В/в иммуноглобулин также применяют как средство базисной терапии ряда аутоиммунных осложнений герпесвирусных инфекций — синдрома Гийена — Барре (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 сут), тромбоцитопенической пурпуры (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 дней), синдрома Кавасаки (1,6–2,0 г/кг на протяжении 2–4 дней), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (400 мг/кг на протяжении 5 дней), системной красной волчанки (400 мг/кг на протяжении 5 дней).
При реакциях гиперчувствительности к медикаментам (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — DIHS/DRESS) в/в иммуноглобулин следует использовать в дозе 600 мг/кг на протяжении 5 дней как дополнение к терапии глюкокортикоидами.
Для профилактики герпесвирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей с картиной СПИДа показана в/в иммуноглобулинотерапия в дозе 400 мг/кг за 2 дня каждые 28 дней.
С целью профилактики CMV-инфекции у плода при развитии первичной инфекции у беременной в/в иммуноглобулин применяют в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в месяц до конца беременности.
Для профилактики CMV-инфекции у сероотрицательных реципиентов солидных органов, полученных от сероположительных доноров, применяют в/в иммуноглобулин в дозе 600 мг/кг или специфический иммуноглобулин для в/в введения в дозе 100 мг/кг 1 раз в месяц, начиная за 7 дней до предстоящей пересадки и заканчивая на 100-й день после таковой. В случае невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии применяют нормальный или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,2–0,3 мл/кг (титр 1:50 000) 1 раз в месяц, начиная за 6 ч до трансплантации.
При развитии CMV-инфекции плода возможна интраперитонеальная инфузия нормального или специфического иммуноглобулина в дозе 2,5 г, начиная со второй половины беременности.
Для профилактики VZV-инфекции плода при ветряной оспе у матери показано введение 10% специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2 мл/кг сразу же после установления диагноза. После рождения ребенку повторно вводят иммуноглобулин в той же дозе. В случае развития ветряной оспы у родильницы новорожденному вводят специфический иммуноглобулин в дозе 0,2 мл/кг в промежутке между 2-м и 5-м днем от момента возможного заражения.
Переносимость терапии
Побочные эффекты при иммуноглобулинотерапии отмечают в не более чем 5% случаев, что ниже чем при применении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов — часто назначаемых средств патогенетической терапии при герпесвирусных инфекциях. Крайне необходимо развеять миф об опасности терапии препаратами антител.
Чаще всего наблюдается гриппоподобный синдром, который обычно путают с аллергией. Устранить его можно путем замедления скорости инфузии препарата.
Анафилаксия при правильном применении отмечается крайне редко, казуистически, почти исключительно у пациентов с тотальным дефицитом IgA.
Стабилизация современных препаратов D-сорбитолом практически свела на нет развитие почечной недостаточности у лиц преклонного возраста.
Гемолитическая анемия отмечается редко при применении иммуноглобулина в очень высоких дозах, которые не показаны пациентам с герпесвирусной инфекцией.
Случаи передачи инфекций через препараты иммуноглобулинов не регистрируются с 1986 г., когда были внедрены новые технологии получения и очистки действующего вещества.
Механизм действия
В отличие от интерферонов, препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточный вирус в виде вирионов. Сегодня пересмотрена роль антител в противовирусном иммунном ответе. Установлено, что клеточные механизмы обеспечивают контроль вируса in situ, а гуморальные предотвращают диссеминацию патогена по биологическим средам. Препараты иммуноглобулинов имеют тройное воздействие при герпесвирусных инфекциях:
1) этиотропный эффект, причем как виростатический путем нейтрализации свободных вирионов с формированием иммунных комплексов, так и вируцидный за счет антителозависимой комплемент-опосредованной и клеточно-опосредованной цитотоксичности; критически важную роль антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности в профилактике виремии при персистирующей EBV-инфекции впервые продемонстрировали N.R. Cooper и G.R. Nemerow в 1986 г.;
2) являются базисной терапией при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут опосредовать реактивацию герпесвирусов (общий вариабельный иммунодефицит, болезнь Брутона и др.);
3) патогенетический эффект, состоящий в устранении вирус-индуцированной иммуносупрессии, например гипоиммуноглобулинемии, вызванной EBV.
Применение иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных нейроинфекциях связано с дополнительными преимуществами. В частности, продемонстрировано стимулирование ремиелинизации поврежденных нервных волокон под воздействием в/в иммуноглобулина. Недавно C. Ramakrishna и соавторы (2011) показали противовоспалительный эффект в/в иммуноглобулина при энцефалите, вызванном HSV-1, что связано с индукцией выработки интерлейкина-10 и обеспечивало нейропротекторный эффект. В/в иммуноглобулин может быть незаменим при оптическом неврите герпесвирусного генеза не только как противовирусное, но и антивоспалительное средство, улучшая исход болезни (Pula J.H., Macdonald C.J., 2012).
Типы препаратов
Различают препараты нормального и специфического иммуноглобулина (иммуноглобулины здорового человека и специфические иммуноглобулины), причем оба типа препаратов можно применять при герпесвирусных инфекциях. Герпесвирусы являются повсеместно распространенными, и большинство населения становится сероположительным еще до достижения 5-летнего возраста, поэтому в препаратах нормального иммуноглобулина содержится достаточно большое количество специфических антител к герпесвирусам различных видов. Этот феномен впервые продемонстрировали I. Ueno и соавторы (1987), выявив высокий титр антител к CMV в препаратах нормального иммуноглобулина для в/в введения. Также препараты иммуноглобулинов можно разделить по способу введения (для перорального, в/м, в/в, п/к, ректального применения). При герпесвирусных инфекциях доказательную базу имеют лишь препараты для в/м и в/в введения. Хотя в/в иммуноглобулинотерапия является более эффективной, препараты для в/м введения все же нельзя сбрасывать со счета. Об этом свидетельствует ряд недавних публикаций об эффективности в/м иммуноглобулинотерапии при герпесвирусных инфекциях, которые возобновили интерес к этому доступному и недорогому методу лечения.
Схемы терапии
Для лечения при герпесвирусных инфекциях средней тяжести, а также при невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии показано применение 10% нормального или специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2–0,4 мл/кг (при титре антител 1:50 000) болюсно за 1–2 дня как дополнение к ациклическим аналогам гуанозина.
При тяжелых герпесвирусных инфекциях с поражением внутренних органов рекомендовано применение в/в иммуноглобулина в дозе 200–400 мг/кг за 1–5 дней.
При герпесвирусных нейроинфекциях целесообразно назначать в/в иммуноглобулин в дозе 500–600 мг/кг за 1–5 дней.
Иммуноглобулинотерапия безоговорочно показана в тех случаях, когда герпесвирусная инфекция развивается в контексте первичной или вторичной гипоиммуноглобулинемии. Доза препарата подбирается по рекомендациях, касающихся лечения того или иного иммунодефицита.
В/в иммуноглобулин также применяют как средство базисной терапии ряда аутоиммунных осложнений герпесвирусных инфекций — синдрома Гийена — Барре (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 сут), тромбоцитопенической пурпуры (400 мг/кг на протяжении 5 дней или 1 г/кг — на протяжении 2 дней), синдрома Кавасаки (1,6–2,0 г/кг на протяжении 2–4 дней), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (400 мг/кг на протяжении 5 дней), системной красной волчанки (400 мг/кг на протяжении 5 дней).
При реакциях гиперчувствительности к медикаментам (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms — DIHS/DRESS) в/в иммуноглобулин следует использовать в дозе 600 мг/кг на протяжении 5 дней как дополнение к терапии глюкокортикоидами.
Для профилактики герпесвирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей с картиной СПИДа показана в/в иммуноглобулинотерапия в дозе 400 мг/кг за 2 дня каждые 28 дней.
С целью профилактики CMV-инфекции у плода при развитии первичной инфекции у беременной в/в иммуноглобулин применяют в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в месяц до конца беременности.
Для профилактики CMV-инфекции у сероотрицательных реципиентов солидных органов, полученных от сероположительных доноров, применяют в/в иммуноглобулин в дозе 600 мг/кг или специфический иммуноглобулин для в/в введения в дозе 100 мг/кг 1 раз в месяц, начиная за 7 дней до предстоящей пересадки и заканчивая на 100-й день после таковой. В случае невозможности проведения в/в иммуноглобулинотерапии применяют нормальный или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,2–0,3 мл/кг (титр 1:50 000) 1 раз в месяц, начиная за 6 ч до трансплантации.
При развитии CMV-инфекции плода возможна интраперитонеальная инфузия нормального или специфического иммуноглобулина в дозе 2,5 г, начиная со второй половины беременности.
Для профилактики VZV-инфекции плода при ветряной оспе у матери показано введение 10% специфического иммуноглобулина для в/м введения в дозе 0,2 мл/кг сразу же после установления диагноза. После рождения ребенку повторно вводят иммуноглобулин в той же дозе. В случае развития ветряной оспы у родильницы новорожденному вводят специфический иммуноглобулин в дозе 0,2 мл/кг в промежутке между 2-м и 5-м днем от момента возможного заражения.
Переносимость терапии
Побочные эффекты при иммуноглобулинотерапии отмечают в не более чем 5% случаев, что ниже чем при применении глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов — часто назначаемых средств патогенетической терапии при герпесвирусных инфекциях. Крайне необходимо развеять миф об опасности терапии препаратами антител.
Чаще всего наблюдается гриппоподобный синдром, который обычно путают с аллергией. Устранить его можно путем замедления скорости инфузии препарата.
Анафилаксия при правильном применении отмечается крайне редко, казуистически, почти исключительно у пациентов с тотальным дефицитом IgA.
Стабилизация современных препаратов D-сорбитолом практически свела на нет развитие почечной недостаточности у лиц преклонного возраста.
Гемолитическая анемия отмечается редко при применении иммуноглобулина в очень высоких дозах, которые не показаны пациентам с герпесвирусной инфекцией.
Случаи передачи инфекций через препараты иммуноглобулинов не регистрируются с 1986 г., когда были внедрены новые технологии получения и очистки действующего вещества.
Другие иммунотерапевтические вмешательства
Имеются сообщения об эффективном применении препарата рекомбинантного интерлейкина-2 при реактивированной EBV-инфекции (Kawa-Ha K. et al., 1987; Cook R.C. et al., 1999). Также опубликованы результаты ряда исследований, демонстрирующих положительное влияние адоптивной Т-клеточной терапии при лимфопролиферативных осложнениях EBV- и CMV-инфекции (Bao L. et al., 2012; Doubrovina E. et al., 2012). Требуются дополнительные исследования по изучению эффективности и безопасности этих терапевтических подходов, однако они могут быть испробованы у отдельных пациентов с резистентными инфекциями.
Известны два небольшие плацебо-контролируемые исследования препаратов тимического происхождения в лечении пациентов с рецидивирующим лабиальным герпесом, которые были проведены в 80-х годах ХХ ст. и показали умеренную пользу от такого иммунотерапевтического вмешательства (Aiuti F. et al., 1983; 1984). Этих данных недостаточно для рутинного применения подобной терапии, однако она может быть показана в отдельных случаях при резистентности или плохой переносимости других терапевтических подходов.
Имеются сообщения об эффективном применении препарата рекомбинантного интерлейкина-2 при реактивированной EBV-инфекции (Kawa-Ha K. et al., 1987; Cook R.C. et al., 1999). Также опубликованы результаты ряда исследований, демонстрирующих положительное влияние адоптивной Т-клеточной терапии при лимфопролиферативных осложнениях EBV- и CMV-инфекции (Bao L. et al., 2012; Doubrovina E. et al., 2012). Требуются дополнительные исследования по изучению эффективности и безопасности этих терапевтических подходов, однако они могут быть испробованы у отдельных пациентов с резистентными инфекциями.
Известны два небольшие плацебо-контролируемые исследования препаратов тимического происхождения в лечении пациентов с рецидивирующим лабиальным герпесом, которые были проведены в 80-х годах ХХ ст. и показали умеренную пользу от такого иммунотерапевтического вмешательства (Aiuti F. et al., 1983; 1984). Этих данных недостаточно для рутинного применения подобной терапии, однако она может быть показана в отдельных случаях при резистентности или плохой переносимости других терапевтических подходов.
Тройная терапия при герпесвирусных инфекциях
При тяжелых хронических и резистентных герпесвирусных инфекциях ациклические аналоги гуанозина недостаточно эффективны, поэтому возникает необходимость комбинированной терапии с применением иммунотерапевтических средств. Тройная терапия, включающая ациклический аналог гуанозина, альфа-интерферон и иммуноглобулин, успешно применялась в ряде клинических сообщений при герпесвирусных инфекциях, вызванных лимфотропными агентами, часто проявляющими резистентность к монотерапии (Okano M. et al., 1990; Toraldo R. et al., 1995; Sakai Y. et al., 1998; Kawano Y. et al., 2000).
S. Ma и соавторы (2009) сообщили об успешном использовании тройной терапии, включающей фоскарнет, в/в иммуноглобулин и преднизолон, у пациента с тяжелым хроническим мононуклеозом, сопровождающимся гиперпродукцией ряда провоспалительных цитокинов.
Нами продемонстрирована эффективность комбинированной иммунотерапии (альфа-интерферон + иммуноглобулин) при EBV-инфекции, проявляющейся гипертрофией лимфоидных органов лимфоглоточного кольца в контролируемом нерандомизированном исследовании (Казмірчук В.Є., Мірошникова М.І., 2002). Также нами установлена эффективность тройной терапии (валацикловир + альфа-интерферон + иммуноглобулин) при реактивированной HHV-6-инфекции с различными органными поражениями (Казмирчук В.Е, Мальцев Д.В., 2010) и герпесвирусной нейроинфекции, осложненной височной медианной эпилепсией (Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є., 2011).
Пример тройной противовирусной терапии при хроническом мононуклеозе EBV-этиологии у взрослого пациента с массой тела 70 кг:
1) валацикловир в дозе 3 г/сут (по 1000 мг 3 раза в сутки) 1–2 мес с последующей поддерживающей терапией 1 г/сут (по 500 мг 2 раза в сутки) в течение 1–2 мес;
2) рекомбинантный альфа-интерферон в дозе 3 млн МЕ в/м 1 раз в 2 сут № 15–30 с повторением курса спустя 2–3 мес;
3) в/в иммуноглобулин в дозе 200 мг/кг за 5 дней подряд с 25-дневными интервалами 3–6 мес (или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,4 мл/кг при титре 1:50 000 болюсно за 1–3 дня с 27-дневными перерывами).
При тяжелых хронических и резистентных герпесвирусных инфекциях ациклические аналоги гуанозина недостаточно эффективны, поэтому возникает необходимость комбинированной терапии с применением иммунотерапевтических средств. Тройная терапия, включающая ациклический аналог гуанозина, альфа-интерферон и иммуноглобулин, успешно применялась в ряде клинических сообщений при герпесвирусных инфекциях, вызванных лимфотропными агентами, часто проявляющими резистентность к монотерапии (Okano M. et al., 1990; Toraldo R. et al., 1995; Sakai Y. et al., 1998; Kawano Y. et al., 2000).
S. Ma и соавторы (2009) сообщили об успешном использовании тройной терапии, включающей фоскарнет, в/в иммуноглобулин и преднизолон, у пациента с тяжелым хроническим мононуклеозом, сопровождающимся гиперпродукцией ряда провоспалительных цитокинов.
Нами продемонстрирована эффективность комбинированной иммунотерапии (альфа-интерферон + иммуноглобулин) при EBV-инфекции, проявляющейся гипертрофией лимфоидных органов лимфоглоточного кольца в контролируемом нерандомизированном исследовании (Казмірчук В.Є., Мірошникова М.І., 2002). Также нами установлена эффективность тройной терапии (валацикловир + альфа-интерферон + иммуноглобулин) при реактивированной HHV-6-инфекции с различными органными поражениями (Казмирчук В.Е, Мальцев Д.В., 2010) и герпесвирусной нейроинфекции, осложненной височной медианной эпилепсией (Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є., 2011).
Пример тройной противовирусной терапии при хроническом мононуклеозе EBV-этиологии у взрослого пациента с массой тела 70 кг:
1) валацикловир в дозе 3 г/сут (по 1000 мг 3 раза в сутки) 1–2 мес с последующей поддерживающей терапией 1 г/сут (по 500 мг 2 раза в сутки) в течение 1–2 мес;
2) рекомбинантный альфа-интерферон в дозе 3 млн МЕ в/м 1 раз в 2 сут № 15–30 с повторением курса спустя 2–3 мес;
3) в/в иммуноглобулин в дозе 200 мг/кг за 5 дней подряд с 25-дневными интервалами 3–6 мес (или специфический иммуноглобулин для в/м введения в дозе 0,4 мл/кг при титре 1:50 000 болюсно за 1–3 дня с 27-дневными перерывами).
Вся выше приведенная информация взята из статьи: Рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций человека.Ссылка на статью: http://m.umj.com.ua/article/42561/
Здесь же информация представлена частично, примерно 80% от оригинала.
Статья в pdf формате: http://www.umj.com.ua/wp/wp-content/upl ... 0/4011.pdf
Спасибо Антоха...
Изопринозин, римантадин был? Туда же
Мой позитивный опыт применения повидон йода http://hron-prostatit.ru/forum/viewtopic.php?t=9941
Детоксикация и реабилитация http://hron-prostatit.ru/forum/viewtopic.php?t=10026
УНИВЕРСАЛЬНАЯ ДЕЙСТВЕННАЯ СХЕМА viewtopic.php?t=17565
[=#FF0000]Консультации в лс не даю. Заранее спасибо[/color]
Детоксикация и реабилитация http://hron-prostatit.ru/forum/viewtopic.php?t=10026
УНИВЕРСАЛЬНАЯ ДЕЙСТВЕННАЯ СХЕМА viewtopic.php?t=17565
[=#FF0000]Консультации в лс не даю. Заранее спасибо[/color]
часто венерологи недооценивают опасность вирусной инфекции даже выявляя ее в сочетании с внутриклетами.
При этом существует опасность формирования порочного круга взаимовлияния инфекционных агентов. Например - хламидийная инфекция - угнетение иммунитета - манифестация виручной инфекции ( 1 или цитомегало и пр.) что в свою очередь опять таки угнетает иммунитет и - например - служит препятствием для успешной антибиотикотерапии ( при которой состояние иммунитета очень важно - для элиминации базового так сказать агента в виде внутриклеточного зппп). при этом и сами антибиотики оказывают имунносупресивное действие сводя на нет терапию. Если к этому добавляются морфологические изменения пораженных органов ( рубцы фиброзы кальцинаты ) которые опять же являются препятствием для успешной абт то разорвать этот порочный круг представляется архитрудной задачей. в связи с чем есть подозрение что торпидность течения ряда зппп у форумчан может быть связана еще и с наличием вируса герпеса разных так сказать видов которые участвуют во включении этого каскада. и поэтому у бедолаг не работают привычные схемы абт сработавшие у других...у тех у кого не было вирусного компонента.
При этом существует опасность формирования порочного круга взаимовлияния инфекционных агентов. Например - хламидийная инфекция - угнетение иммунитета - манифестация виручной инфекции ( 1 или цитомегало и пр.) что в свою очередь опять таки угнетает иммунитет и - например - служит препятствием для успешной антибиотикотерапии ( при которой состояние иммунитета очень важно - для элиминации базового так сказать агента в виде внутриклеточного зппп). при этом и сами антибиотики оказывают имунносупресивное действие сводя на нет терапию. Если к этому добавляются морфологические изменения пораженных органов ( рубцы фиброзы кальцинаты ) которые опять же являются препятствием для успешной абт то разорвать этот порочный круг представляется архитрудной задачей. в связи с чем есть подозрение что торпидность течения ряда зппп у форумчан может быть связана еще и с наличием вируса герпеса разных так сказать видов которые участвуют во включении этого каскада. и поэтому у бедолаг не работают привычные схемы абт сработавшие у других...у тех у кого не было вирусного компонента.
Самые полезнве материалы форума!
За 18 лет форум стал очень большим!
Авторы Форума сделали для Вас выжимки из более 10000 тем форума, проверенные за время работы проекта!
ПОДРОБНОЕ РУКОВОДСТВО по лечению заболеваний мужской половой системы САМОСТОЯТЕЛЬНО - БЕЗ ЛИШНИХ ЗАТРАТ
- Переход в основной раздел Hron-prostatit.ru
ОН-ЛАЙН ТЕСТИРОВАНИЕ ПО СИМПТОМАМ - Узнай, что с тобой случилось - Быстро. Бесплатно, Без регистрации
- Переход в основной раздел Hron-prostatit.ru
ИЗБРАННЫЕ ПРОВЕРЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ - Самые информативные обсуждения отобраны в отдельный раздел - Клуб форума
Внимание!
Информация на данном Форуме приводится в ознакомительных целях
Имеются противопоказания. Проконсультируйтесь с врачом