Статья на тему кандидоза
А. Ю. СЕРГЕЕВ
Институт аллергологии и
клинической иммунологии,
Москва
Актуальность проблемы кандидоза обусловле-
на прежде всего тем, что это – наиболее распрост-
раненная грибковая инфекция. На долю кандидо-
за приходится подавляющее большинство случаев
грибковых поражений слизистых оболочек. Как
возбудители глубоких микозов грибы рода
Candida также оставляют далеко позади всех ос-
тальных грибов, взятых вместе. Вызывает канди-
доз около 20 видов Candida. Главным возбудите-
лем кандидоза и наиболее изученным видом явля-
ется Candida albicans.
Кандидоз по праву называется оппортунисти-
ческой инфекцией, поражая только иммунокомп-
рометированный макроорганизм. Среди множе-
ства состояний, предрасполагающих к кандидо-
зу, расстройствам иммунной системы уделяют
наибольшее внимание. В последние годы попу-
лярным среди микологов стало мнение о том,
что расстройства клеточного иммунитета, в том
числе наблюдаемые при ВИЧ-инфекции и
СПИД, предрасполагают почти исключительно
к поверхностным формам кандидоза, а пораже-
ния внутренних органов невозможны без тяжело-
го расстройства фагоцитоза. Анализ клиничес-
ких наблюдений дает право считать это мнение
обоснованным.
Даже при наличии в арсенале врача современ-
ных противогрибковых средств, высокоактивных
в отношении Candida spp., лечение висцеральных
форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефи-
цита и нейтропении редко бывает успешным, а
пациент, как правило, погибает. Вот почему мы,
оставляя в стороне вопросы вариабельной чув-
ствительности разных видов и отдельных штам-
мов одного вида Candida к антимикотикам, долж-
ны обратиться к проблеме иммунного ответа при
кандидозе, чтобы выявить те звенья иммунной за-
щиты организма, на которые можно было бы воз-
действовать для спасения больного.
В настоящей статье мы попытались обобщить
опыт исследований проблемы иммунитета при
кандидной инфекции. Эти знания, накопленные
за последние десятилетия, позволили зарубежным
исследователям разработать эффективные сред-
ства иммунной реконституции при висцеральном
кандидозе.
Неспецифические факторы
Защита макроорганизма от кандидной инфек-
ции основывается на естественных факторах, ко-
торые присутствуют постоянно вне зависимости
от инфекции и возбудителя, и специфических фак-
торах иммунитета, которые направлены на эли-
минацию возбудителя и вырабатываются в ответ
на его появление.
К естественным факторам можно отнести раз-
ницу в физиологических условиях и в целом не-
благоприятную для грибов среду организма (рН
и температура), конкуренцию с клетками микро-
флоры и тканями макроорганизма, целостность
барьера кожи и слизистых. Кроме того, макроор-
ганизм располагает рядом циркулирующих в кро-
ви и секретируемых на поверхность кожи и слизи-
стых противомикробных и противогрибковых
факторов. К ним относят трансферрин и лакто-
феррин, лизоцим, церулоплазмин, белки острой
фазы, маннозосвязывающий протеин и другие.
Дефицит некоторых из этих факторов, особенно
нарушение барьера наружных покровов, исчезно-
вение конкурирующей микрофлоры и недостаточ-
ность трансферрина, сами по себе предрасполага-
ют к развитию кандидоза. Однако действительно
эффективная защита организма обеспечивается
только средствами иммунной системы.
Фагоцитоз
Макрофаги и нейтрофилы выполняют основ-
ную работу по избавлению макроорганизма от
Candida spp. Это не означает, однако, что фагоци-
ты играют только пассивную роль в иммунном
ответе и неспособны к его регуляции.
Адгезия клеток гриба к фагоцитам может осу-
ществляться непосредственно только у макрофа-
гов за счет рецепторов на их поверхности, или
опосредованно, как у нейтрофилов и других кле-
ток, с участием опсонинов: антител или факторов
комплемента65. Непосредственное распознавание
осуществляется, в основном, за счет маннозосвя-
зывающего рецептора, расположенного на макро-
фагах61, 39. Активация и передача сигнала с манно-
зосвязывающего рецептора идет при участии
ионов Ca++40. Опосредованное опсонинами связы-
вание обеспечивается рецепторами к Fc – фраг-
ментам антител и рецепторам комплемента CR 1
(многие виды Candida) и СR3 (у C. albicans, см.
ниже). Экспрессия и тех, и других рецепторов по-
вышается под действием IL-1550 и IL-463 и снижа-
ется при выбросе активных веществ фагоцитами.
Снижение экспрессии маннозосвязывающего ре-
цептора и за счет этого – фагоцитоза под дей-
ствием IFNγ41 может обеспечивать защитный эф-
фект, предотвращая поглощение гриба и разру-
шение тех клеток, которые неспособны к завер-
шенному фагоцитозу (например, клетки эндоте-
лия)51. Циркулирующий маннозосвязывающий
белок затрудняет адгезию грибов к фагоцитам31.
Захват клеток Candida spp. фагоцитами иногда
сталкивается с трудностями, отчасти обусловлен-
ными размерами грибковой клетки – крупной
псевдогифы или истинной гифы C. albicans. В не-
которых случаях фагосома не образуется, а псев-
доподии фагоцитов перекрещиваются друг с дру-
гом. Изредка в захвате грибковой клетки уча-
ствуют даже псевдоподии разных фагоцитов54.
Постепенное поглощение клетки гриба происхо-
дит при участии компонентов цитоскелета, в час-
тности, микротрубочек и микрофиламентов из G-
актина18.
Средства уничтожения фагоцитированных
Candida spp. представлены системами кислород-
ных радикалов, оксида азота и неокислительны-
ми механизмами.
Важная роль окислительного звена защиты
доказывается усилением фунгицидной активнос-
ти макрофагов под действием рекомбинантной
миелопероксидазы42. Дефицит миелопероксидазы
приводит к незавершенности фагоцитоза и счита-
ется одним из наиболее важных среди факторов,
предрасполагающих ко всем формам кандидоза48,
38. Деятельность ферментов, обеспечивающих син-
тез реактивных производных кислорода, стимули-
руется ГМ-КСФ62, 53, IL-1546 и IFNγ3.
Система оксида азота макрофагов в настоящее
время рассматривается как один из основных
фунгицидных механизмов. Клетки профессио-
нальных макрофагов располагают высокоактив-
ной “индуцибельной” синтазой оксида азота ·NO
(iNOS). Индукция этого фермента происходит
под влиянием IFNγ и TNFα, угнетение – под вли-
янием IL-4, IL-10, TGFb64. Деятельность оксида
азота заключается в подавлении многих фермент-
ных систем гриба и макроорганизма, нарушает
гликолиз и дыхательные цепи, взаимодействует с
протеинкиназами, расстраивает метаболизм фос-
фатов и транспортные системы. В итоге это ведет
к цитостатическим и гибельным для клеток эф-
фектам.
Системы производных кислорода и азота ра-
ботают во взаимодействии, причем их компонен-
ты могут взаимно подавлять и потенцировать эф-
фекты друг друга68. Обе системы для наибольшей
активности требуют наличия железа Fe++ 19.
Candida spp. также нуждаются в железе для роста
и, таким образом, помимо прямого фунгицидного
действия окислительные системы оказывают фун-
гистатическое действие, опосредованное через де-
фицит железа. Кроме того, доступ железа в клет-
ки снижается под действием IFNγ за счет сниже-
ния экспрессии рецептора к трансферрину.
К неокислительным фунгицидным механиз-
мам относят различные протеолитические белки
фагоцитов, дефензины, лизоцим58 и низкую рН в
фагосомах. Эти факторы препятствуют жизнеде-
ятельности поглощенных Candida spp., нейтрали-
зуют их вирулентность, дестабилизируют мемб-
раны. Важным фактором защиты является лак-
тоферрин, выделяемый внутри фагоцитов или
экскретируемый в кровь и другие биологические
жидкости47. Лактоферрин связывает железо, от-
нимая его у грибов. Отмечается существенное
усиление функции фагоцитов при добавлении
лактоферрина49.
На разных фагоцитах при контакте с клетка-
ми Candida spp. значительно повышается экспрес-
сия межклеточных рецепторов адгезии: Е-селекти-
на, ICAM-1, VСAM-1, что способствует мигра-
ции и взаимодействию клеток иммунной системы
в месте инвазии17.
Только макрофаги обладают рецептором, осу-
ществляющем прямую адгезию Candida spp. и ин-
дуцибельной синтазой оксида азота. Тканевые
макрофаги являются более профессиональными
фагоцитами, чем моноциты, клетки микроглии и
эндотелия. Среди тканевых макрофагов наиболее
активными считаются альвеолярные макрофаги,
чем объясняют редкое поражение легких при глу-
боком кандидозе у взрослых7.
Активация иммунного ответа макрофагами
осуществляется за счет ряда цитокинов: IL-1, IL-
6, ГМ-КСФ и TNFα, являющихся ростовыми фак-
торами и активаторами для многих популяций
клеток, в т. ч. самих макрофагов, и стимулирую-
щих индукцию разных цитокинов и белков ост-
рой фазы. Особенно важными считаются два ци-
токина, IL-10 и IL-12. Доказана способность мак-
рофагального IL-12 к активации Th1 звена кле-
точного иммунитета и NK-клеток70, что за счет
действия IFNγ усиливает фунгицидную актив-
ность фагоцитов. Влияние IL-10, для которого
можно было бы ожидать обратные эффекты, пока
не доказано. Несмотря на высокую активность,
максимальную специализацию и незаурядные ре-
гуляторные способности макрофагов, эти клетки
из всех фагоцитов являются наиболее зависимы-
ми от Т-клеточной регуляции и в большей степе-
ни чувствительны к ее расстройствам, например,
при СПИД.
Лимфоциты этой популяции способны к свя-
зыванию с клетками гриба и угнетению их роста
и уничтожению инфицированных клеток, но эф-
фективное фунгицидное действие LAK и NK-кле-
ток пока не доказано74, 23, 72, 5. Роль NK-клеток зак-
лючается также в регуляции клеточного иммунно-
го ответа: за счет секреции IFNγ, TNFα и IL-2
влияют на развитие Th1 реакций, могут усили-
вать фагоцитоз59, 57. Не принимая значительного
участия в постоянной регуляции иммунного отве-
та, NK клетки могут направлять его в Th1 русло
на ранних стадиях инфекции36.
Т-лимфоциты
Деятельность Т-лимфоцитов разных популя-
ций лежит в основе регуляции иммунного ответа
при всех формах кандидоза. Помимо непрямого,
опосредованного через фагоцитоз влияния, мно-
гие клоны Т-клеток оказывают прямое фунгицид-
ное действие. В изучении роли Т-лимфоцитов при
кандидозе важно знать, какая именно субпопуля-
ция принимает участие в борьбе с инфекцией, ка-
кие медиаторы секретируются лимфоцитами, за
счет чего именно обеспечивается угнетение жизне-
деятельности гриба.
В начале 1990-х гг. группой итальянских ис-
следователей (Bistoni et al.) в эксперименте было
показано, что активность Th1 лимфоцитов ассо-
циируется с улучшением/излечением от кандидо-
за55, 9. Повышенная активность Th2 преимуще-
ственно перед Th1 клетками, напротив, ассоции-
руется с ухудшением и смертью лабораторных
животных67. Деятельность Th2 клеток приводит к
подавлению активности Th1 лимфоцитов, стиму-
лирует антителообразование, в т. ч. продукцию
IgA и IgE, угнетает фагоцитоз и фунгицидное
действие макрофагов и нейтрофилов10, 56. Главная
роль Th1 клеток заключается в опосредованной
IFNγ стимуляции ими фагоцитоза, предоставле-
ния антигена фагоцитами, кислородных и NO-за-
висимых фунгицидных механизмов2, а также сек-
реции опсонинов30. Отмечено, что преобладание
Th1 или Th2 типов иммунного ответа зависит от
длительности течения инфекции и массы инфици-
рующих клеток44. Значение баланса двух подти-
пов Т хелперов, возможно, заключается в том,
что макроорганизм предпочитает относительно
безопасный Th2 (антительный) ответ, а не силь-
ный фунгицидный Th1 (клеточный) иммунный
ответ с обширным разрушением тканей в тех слу-
чаях, когда он не справляется с массой возбудите-
лей. Переключение на Th2 ответ может происхо-
дить и на промежуточных этапах, в целях контро-
ля за избыточной деструктивной деятельностью
фагоцитов. Кроме того, допускается модуляция
иммунного ответа клетками Candida spp45.
Участие CD8+ лимфоцитов (“киллеров”/“суп-
рессоров”) в противокандидном иммунном ответе
также разнонаправленно. CD8+ лимфоциты спо-
собны уничтожать макрофагов с незавершенным
процессом фагоцитоза и расположенными в ци-
топлазме клетками гриба. За счет продукции
IFNγ и IL-2 CD8+ лимфоциты стимулируют Th1 и
NK – клетки, повышают эффективность фагоци-
тоза, угнетают Th2 - ответ12. Кроме того, CD8+
лимфоциты могут оказывать непосредственный
фунгицидный эффект, взаимодействуя с клетками
C. albicans37, 35, 6.
Т-лимфоциты, несущие γδ рецепторы, во мно-
жестве присутствующие в коже и околослизистых
тканях, включая влагалище и кишечную стенку16,
также способны к продукции IFNγ, стимуляции
фагоцитоза и реакций замедленной гиперчувстви-
тельности29, 11. Активность γδ Т лимфоцитов ассо-
циируется с элиминацией возбудителя и излечени-
ем от инфекции4. Особенность γδ Т клеток заклю-
чается в том, что они самостоятельно распознают
белки теплового шока (в т. ч. и кандидные) и дру-
гие антигены, не нуждаясь в посредничестве анти-
генпредставляющих клеток.
Антитела
Как при глубоком, так и при поверхностном
кандидозе вырабатываются антитела, представ-
ленные иммуноглобулинами всех классов. Защит-
ная роль некоторых из этих антител доказана,
для некоторых она оспаривается или отвергается.
В целом следует признать, что специфический гу-
моральный иммунитет принимает деятельное уча-
стие в борьбе с кандидной инфекцией.
Повышение титров IgM при кандидозе отме-
чается наиболее часто33,32. Титр специфических аг-
глютининов класса IgM повышается на ранних
стадиях инфекции, снижаясь со временем и осо-
бенно заметно – при успешной противогрибковой
терапии71. Нарастающий или высокий титр IgM
свидетельствует об активной инфекции1. В экспе-
рименте доказана защитная роль антител класса
IgM к маннановой фракции клеточной стенки C.
albicans, выполняющей функцию адгезии24.
Антитела класса IgA очень часто обнаружива-
ют у больных всеми формами кандидоза. Высо-
кий или нарастающий титр IgA отражает актив-
ную инфекцию и имеет наибольшее диагностичес-
кое и прогностическое значение при глубоком
кандидозе3. Конкретная роль циркулирующих
анти-кандидных IgA при кандидозе не известна,
однако известна роль секреторных антител
(sIgA). Было показано, что при инфекции нарас-
тает титр секреторных IgA 1 типа, в то время как
у здоровых преобладали антитела 2 типа27. В экс-
перименте доказано взаимодействие sIgA с проте-
иназами, маннанами клеточной стенки, белками
теплового шока13 и дрожжевым киллерным токси-
ном43. Таким образом, секреторные иммуноглобу-
лины могут оказывать прямое фунгицидное дей-
ствие, препятствовать адгезии69, лизису белков
макроорганизма14, конкуренции грибов с нор-
мальной микрофлорой слизистых. Интересной
находкой оказалось обнаружение антител, напо-
минающих сам рецептор дрожжевого киллерного
токсина, т. е. антиидиотипических антител с пря-
мой фунгицидной активностью8. Протеиназы
многих видов Candida способны, в свою очередь,
расщеплять секреторные IgA52.
Специфические антитела класса IgG к манна-
нам находят у большинства больных кандидозом,
а также у носителей Candida spp22. Специфические
антитела к некоторым белковым антигенам обна-
руживались исключительно при инфекции54. В се-
рологической диагностике использование анти-
тел класса IgG менее перспективно, чем для дру-
гих классов иммуноглобулинов. Роль специфичес-
ких IgG при кандидозе заключается в опсониза-
ции грибковых клеток. Известно, что антитела
класса IgG вырабатываются против белков теп-
лового шока hsp70 (преимущественно IgG 1 под-
класса)28 и активных эпитопов hsp90. Установле-
на защитная роль опсонинов – IgG подкласса 2а,
продукция которых стимулируется Тh-1 клетка-
ми55. Антитела класса IgG к маннанам C. albicans
активируют комплемент по классическому пути56.
Антитела класса IgE к маннановым и белко-
вым антигенам C. albicans обнаруживают и при
инфекции, и при носительстве60, наиболее часто у
лиц с атопической предрасположенностью. По-
скольку усиленная продукция IgE отражает ак-
тивность Тh-2 клеток, угнетающую противогриб-
ковый клеточный иммунитет и способствующую
развитию инфекции, обнаружение растущего или
высокого титра специфического IgE может слу-
жить диагностическим и прогностическим пока-
зателем60. Мишенью для IgE часто служат глико-
литические ферменты грибов.
Имеющиеся данные не позволяют отвергнуть
роль антител при кандидозе, утверждая об абсо-
лютном преимуществе фагоцитоза и клеточных
реакций. Антитела – опсонины к разным компо-
нентам кандидных клеток препятствуют адгезии,
особенно адгезии к слизистым оболочкам при по-
верхностном и эндотелию при диссеминирован-
ном кандидозе. Несмотря на то, что антитела к
Candida spp., как правило, редко обеспечивают
прямой и опосредованный комплементом лизис
грибковых клеток, блокирование рецепторов и
литических ферментов возбудителя имеет немалое
значение в защите от инфекции.
Комплемент
Роль комплемента в защите макроорганизма
при глубоком кандидозе представляется несом-
ненной. Однако конкретные механизмы действия
комплементарной системы и их взаимодействие
между собой и другими факторами иммунитета
остаются не уточненными.
Вообще, роль комплемента заключается в свя-
зывании (прямом по альтернативному пути и
опосредованном антителами по классическому
пути) с опсонизацией или непосредственным унич-
тожением микробов, а также в образовании фак-
торов, обеспечивающих хемотаксис фагоцитов.
Антитела класса IgG к маннановым антигенам
способны запускать активацию фактора С3 по
классическому пути73. Кроме того, сывороточный
маннозосвязывающий белок (MBP) может способ-
ствовать активации классического пути, взаимо-
действуя с маннаном клеточной стенки. Нескольки-
ми исследованиями была доказана способность раз-
ных Candida spp. к активации альтернативного
пути комплемента66,34. При этом штаммы C. albicans,
в отличие от остальных видов Candida, оказывают-
ся неспособными связывать С3b фактор, но связы-
вают C3d и iC3b25. Фактор С3b необходим для опсо-
низации и запуска терминального пути комплемен-
та, приводящего к лизису микробов. Отсутствие
связывания с С3b может означать неспособность
комплемента к прямому лизису C. albicans.
Опсонизация клеток C. albicans с их последую-
щим захватом может быть обеспечена только
фактором iC3b, рецепторы к которому (СD11 или
CR3) имеются у макрофагов, нейтрофилов и NK
клеток. Однако собственный рецептор типа CR3
у C. albicans может занимать центр связывания
iC3b и препятствовать опсонизации21. Связь кан-
дидного рецептора с iC3b при температуре тела
человека и гипертермии ослабляется15.
По-видимому, CR3 рецептор клеток человека
не является необходимым для успешной элимина-
ции опсонизированных клеток C. albicans. В его
отсутствие захват дрожжевых клеток обеспечива-
ется другими рецепторами41.
ют свое значение при кандидозе, играя ту же
роль, что и при других инфекциях. Поскольку эф-
фективность фагоцитоза – conditio sine qua non
для победы макроорганизма над глубокой кан-
дидной инфекцией, полноценный хемотаксис фа-
гоцитов необходим. В эксперименте доказано
снижение сопротивляемости и частые летальные
исходы при глубоком кандидозе у животных, ли-
шенных фактора C51.
Взаимодействие разных компонентов иммун-
ной системы показано на рис. 1.
Защита Candida spp.
от воздействия макроорганизма
Несмотря на агрессивное влияние сложной
многоуровневой системы защиты макроорганиз-
ма, грибам Candida spp. нередко удается противо-
стоять этому влиянию и успешно вызывать ин-
фекцию. Здесь больше всех преуспевает вид C.
albicans, во многом благодаря своей изменчивости
и широким адаптационным способностям. Смена
фаз роста, существование при разных температу-
ре и кислотности, переключение фенотипов по-
зволяют C. albicans и некоторым другим видам
Candida приспосабливаться к воздействию есте-
ственных защитных факторов.
Динамическая структура клеточной стенки и
протеиназы позволяют грибам избегать множе-
ства секретируемых противомикробных веществ,
а также противостоять конкуренции бактериаль-
ной микрофлоры. Протеиназы способны расщеп-
лять секретируемые иммуноглобулины и факторы
комплемента. Собственные рецепторы iC3b и C3d
и отсутствие рецептора к C3b позволяют C.
albicans обманывать систему комплемента, обес-
ценивая ее действие. При поглощении C. albicans
фагоцитами грибковые клетки противостоят нео-
кислительным механизмам с помощью протеиназ.
Кроме того, C. albicans имеет фермент каталазу,
который предотвращает действие перекиси водо-
рода. Грибы конкурируют с клетками макроорга-
низма за железо, необходимое для работы окисли-
тельных противомикробных систем фагоцитов.
В последние годы изучается проблема модуля-
ции иммунного ответа, вызванной C. albicans.
Были высказаны предположения о возможной ин-
дукции клеток-супрессоров с помощью антигенов
C. albicans. В качестве клеток-супрессоров предла-
гались CD8+ лимфоциты супрессоры или CD4+
Th2 клетки, подавляющие активность фагоцитоза
с помощью IL-4 и IL-1020, 26. Достоверных доказа-
тельств активной кандидной иммуносупрессии, т.
е. направленного изменения иммунного ответа в
пользу гриба за счет его антигенов в настоящее
время нет. Недавние исследования показали, что
в ходе регуляции иммунного ответа макрофаги
выделяют IL-12 в течение определенного ограни-
ченного периода времени. В последующем актив-
ность IL-12 и опосредованных им IFNγ-зависи-
мых реакций снижается, оставляя место IL-4 и IL-
10, подавляющим клеточный иммунитет28. Подоб-
ный механизм может обеспечивать защитное дей-
ствие, ограничивая по времени (дозируя) выброс
макрофагами токсичных и для гриба, и для мак-
роорганизма производных кислорода и азота. С
другой стороны, иммуномодуляция может обеспе-
чивать выживание гриба при незавершенном фа-
гоцитозе. Продолжающаяся после неэффективно-
го выброса радикалов антигенная стимуляция ве-
дет к преобладанию реакций Th2 типа, подавляю-
щих дальнейшую фунгицидную активность. Воз-
можность участия специфических антигенов C.
albicans, например фрагментов маннана или бел-
ков теплового шока в модуляции иммунного от-
вета, а также антигенная мимикрия C. albicans в
настоящее время активно изучаются.
-
- Пациент
- Сообщения: 10
- Зарегистрирован: Чт июн 06, 2019 10:47 am
Самые полезнве материалы форума! За 18 лет форум стал очень большим! Авторы Форума сделали для Вас выжимки из более 10000 тем форума, проверенные за время работы проекта! ПОДРОБНОЕ РУКОВОДСТВО по лечению заболеваний мужской половой системы САМОСТОЯТЕЛЬНО - БЕЗ ЛИШНИХ ЗАТРАТ - Переход в основной раздел Hron-prostatit.ru ОН-ЛАЙН ТЕСТИРОВАНИЕ ПО СИМПТОМАМ - Узнай, что с тобой случилось - Быстро. Бесплатно, Без регистрации - Переход в основной раздел Hron-prostatit.ru ИЗБРАННЫЕ ПРОВЕРЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ - Самые информативные обсуждения отобраны в отдельный раздел - Клуб форума
Внимание! Информация на данном Форуме приводится в ознакомительных целях Имеются противопоказания. Проконсультируйтесь с врачом